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《The Journal of Pathology》 发表李朝军课题组GGPPS调控胰岛素分泌研究成果
2015-09-30     

             2015年9月,国际学术期刊《The Journal of Pathology》(病理学杂志)发表了李朝军课题组的研究成果“GGPPS mediated Rab27A geranylgeranylation regulates β-cell dysfunction during type 2 diabetes development via affecting insulin granule docked pool formation”。南京大学模式动物研究所博士研究生姜珊和南京大学医学院7年制硕士研究生沈涤为该论文的共同第一作者,李朝军教授和薛斌副教授为该论文的共同通讯作者。

       胰岛β细胞分泌的胰岛素是体内唯一降血糖的激素,是机体用于维持血糖稳态的关键因素。餐后血糖升高,刺激β细胞分泌胰岛素。胰岛素通过促进其靶器官(肝脏、肌肉和脂肪等)的葡萄糖摄取,糖原合成及脂肪合成等多种途径维持机体血糖平衡。发生以胰岛素分泌不足为主要特征的β细胞功能障碍和胰岛素抵抗即是2型糖尿病发生的主要标志。

       本研究发现在遗传性2型糖尿病小鼠模型—db/db小鼠的胰岛中,香叶基香叶基焦磷酸合成酶GGPPS呈现两相的表达模式:在糖尿病前期,即在胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素期,GGPPS的表达明显升高;而在2型糖尿病发生以后,伴随着胰岛素分泌的急剧下降,GGPPS的表达又显著性降低。这提示着GGPPS的表达与胰岛β细胞分泌胰岛素的功能密切相关。进一步在小鼠的胰岛β细胞中敲除GGPPS后,小鼠表现为2型糖尿病典型的β细胞功能障碍,即葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)功能受损而导致胰岛素绝对缺乏症。机制上的研究发现,GGPPS的表达对于维持RabGTPases,如Rab27A的膜定位以及激活是必须的。敲除GGPPS导致Rab27A香叶基香叶基化修饰发生障碍而不能上膜,使胰岛素分泌池缺失,导致胰岛素分泌的绝对型缺乏;若重新表达GGPPS或添加GGPP则可以恢复葡萄糖刺激的胰岛素的分泌功能。这一研究表明,GGPPS对于维持β细胞的胰岛素分泌功能至关重要,其通过调控Rab27A的香叶基香叶基化修饰调节了β细胞的胰岛素分泌功能。

       本研究充分揭示了GGPPS调控的蛋白质香叶基香叶基化在维持机体正常状态下胰岛素分泌及血糖稳态的重要作用,其表达的下调可能是导致胰岛β细胞功能缺失的重要原因。这一发现使我们更好地理解机体调控胰岛素分泌和血糖稳态的具体机制。


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