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秦进中课题组在《Stem Cell Reports》发表多梳蛋白复合物调控胚胎干细胞生物学功能的最新研究成果
2022-05-11     

 2022 510日,南京大学医学院模式动物研究所秦进中教授在国际学术期刊 《Stem Cell Reports》上正式发表题为“Functional redundancy among Polycomb complexes in maintaining the pluripotent state of embryonic stem cells”的文章,首次揭示在胚胎干细胞 (Embryonic Stem Cells, ESCs)中,PRC1 (Polycomb repressive complex 1) 复合物的各个亚复合物在功能上具有高度协同和冗余性。与此同时,杂志社对该文章进行重点新闻报道。

 Polycomb PcG蛋白是一组进化上非常保守的蛋白质,它们能形成染色质调节复合物,参与发育相关关键基因的转录抑制调控,从而调节胚胎发育早期细胞命运决定。PcG蛋白组装成两种主要的染色质修饰蛋白复合物PRC1PRC2其中,PRC2复合物由四个核心成分 SUZ12EEDRBAP46/48 和组蛋白甲基转移酶 EZH1/2 组成,该复合物参与组蛋白H3的第27位赖氨酸的单甲基化、二甲基化和三甲基化(H3K27me1/2/3)。在果蝇中,PRC1复合物的成员包含 PolycombPc)、Sex Combs ExtraSce/dRing)、Posterior Sex CombsPsc)、PolyhomeoticPh)和Sex Comb on MidlegScm)。

 果蝇中PRC1复合物的每个核心亚基在哺乳动物中都有多个直系同源物,它们分别是Pc蛋白的同源物CBX蛋白家族Sce的同源物RING1ARING1BPsc的同源物PCGF蛋白家族Ph的同源物PHC家族和Scm的同源物SCMH1/SCML2家族。这些同源家族蛋白在哺乳动物中以组合方式相互作用,因此哺乳动物中PRC1复合物的组成更加复杂。其中具有E3泛素连接酶活性的RING1A/B蛋白可以使组蛋白H2A上的第119位赖氨酸发生单泛素化(H2AK119ub1),它通过与PCGF蛋白家族成员(PCGF1–PCGF6)之一相互作用,进而组成六个不同的PRC1亚复合物(PRC1.1-PRC1 .6)。除核心亚基以外,PRC1亚复合物还包含有其他辅助蛋白,使其具有不同的独特功能。这些亚复合物还可以根据其组成成员进一步分为经典的(cPRC1)和非经典的复合物(ncPRC1),其中经典的PRC1复合物(PRC1.2/1.4)包含PCGF2PCGF4SCMH1/SCML2CBXPHC家族成员,可以识别PRC2产生的H3K27me3修饰。非经典的PRC1复合物(PRC1.1/1.3/1.5/1.6)不包含CBXPHC蛋白,取而代之的是RYBP/YAF2蛋白,因此它们被染色体招募的过程并不依赖于H3K27me3

虽然不同的PRC1复合物的分子组成已经阐明,但它们不同的生物学功能以及不同复合物之间的相互作用仍有待充分论述。已有研究证明,通过敲除RING1A/B使小鼠中PRC1复合物功能完全丧失会导致小鼠胚胎在植入前阶段致死在本研究中,研究人员利用CRISPR/Cas9ESCs中进行PCGF的单个或复合敲除,并研究它们在维持ESC多能性方面的功能。研究人员发现各个PCGF成员的单独敲除对胚胎干细胞影响较小,经典的PCGF成员(PCGF2/4)的复合敲除也不会使胚胎干细胞产生明显缺陷,但非经典的PCGF成员(PCGF1/3/5/6)的缺失会造成ESCs功能的严重受损。非常有趣的是,PCGF六个基因的复合敲除会导致ESCs的多能性完全丧失并引发自我更新能力严重受损,这种表型RING1A/B ESCs的表型一致(图 1。总的来说,该项研究首次揭示不同的PRC1家族复合物在维持ESCs的多能状态中具有高度冗余但必不可少的作用。

1. PRC1 复合物的各个亚型在维持ESC生物学功能方面具有高度协同和冗余性。

 南京大学博士研究生朱亚如、董丽霞、王聪聪和硕士研究生郝坤莹为本文共同第一作者。 该论文的其他作者还包括秦进中实验室王婧楠、赵临春、徐丽君。秦进中教授为本文通讯作者,南京鼓楼医院蒋青教授和香港中文大学夏银教授也为本文做出巨大贡献。该研究由国家自然科学基金委和江苏省双创人才项目资助。


文章链接:https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(22)00133-3

Stem Cell Reports》同期新闻报道链接:https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(22)00199-0

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