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甘振继教授课题组在《EMBO分子医学》发表骨骼肌线粒体功能调节新机制的重要研究成果
2016-08-10     

我校模式动物研究所甘振继教授实验室在骨骼肌线粒体功能调节机制研究中取得重要进展,相关成果“Coupling of mitochondrial function and skeletal muscle fiber type by a miR-499/Fnip1/AMPK circuit”于201689日在线发表在国际知名学术期刊《EMBO分子医学》(EMBO Molecular Medicine)。南京大学博士研究生刘静和梁喜俊为论文共同第一作者,甘振继教授为通讯作者。

       骨骼肌是人体最大的能量代谢和内分泌性的器官,骨骼肌在正常生理和病理过程中都起着十分重要的作用。许多慢性疾病,如:肥胖症、糖尿病以及衰老等发生过程均伴随着骨骼肌功能的衰退,形成一个恶性循环,进一步加速这些疾病的发展进程。线粒体功能和肌纤维收缩是骨骼肌功能的两个决定性因素。线粒体代谢生成ATP为肌纤维收缩提供能量,两者紧密偶联,这对于骨骼肌的功能维持,尤其在应对外环境生理刺激亦或是疾病状态下,都至关重要。然而,人们对于线粒体功能和肌纤维收缩这两者精密协同偶联的分子机制还不清楚。

       甘振继研究组在前期研究中,揭示了核受体-miRNA通路在肌纤维类型转换中所发挥的重要作用(Gan et al,J Clin Invest., 2013)。该研究组进一步研究发现,在肌肉发育或是肌纤维类型转换过程中,肌纤维结构基因Myh7b内含子编码的miR-499表达与线粒体功能高度正相关;通过骨骼肌特异性的转基因和基因敲除小鼠模型发现,miR-499显著增强肌肉线粒体功能,从而提高小鼠的运动耐力,降低小鼠运动后的血乳酸水平;这些作用依赖于miR-499激活其下游的线粒体功能主调控因子PGC-1a;进一步的分子细胞研究结果显示miR-499通过直接抑制Fnip1靶基因,从而激活AMPK/PGC-1a信号通路以及线粒体功能;研究还发现,miR-499通路在Duchenne肌肉萎缩症(DMD)疾病模型mdx小鼠中显著下调;在mdx小鼠肌肉中重新激活miR-499不仅可以显著改善mdx小鼠的线粒体功能,而且还可以改善mdx小鼠的肌肉损伤症状,并且完全恢复mdx小鼠的运动耐力。这项研究揭示的miR-499/Fnip1/AMPK通路不但阐明了骨骼肌线粒体功能与肌纤维结构精准偶联的分子基础,还为防治肌肉线粒体代谢相关疾病提供了新的线索。

论文链接:http://embomolmed.embopress.org/content/early/2016/08/09/emmm.201606372


miR-499/Fnip1/AMPK通路实现肌纤维结构与线粒体功能的紧密偶联

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