刘江怀实验室

刘江怀，于2005年在美国波士顿大学医学院获得生物化学博士；同年开始在美国宾夕法尼亚大学从事博士后研究。2009年，在完成博士后研究之后回南京大学效力，任模式动物研究所PI、教授至今。

研究方向：

近年来的研究表明，我们的免疫系统发挥着涵盖从防御外来病原体到调节代谢稳态等不同方面的、非常多样化的功能。免疫系统失调也是许多疾病的致病因素。其中，先天免疫系统的巨噬细胞功能紊乱与肿瘤、肥胖、退行性疾病等及其治疗有重要关联。然而，巨噬细胞具巨大的功能可塑性和群体异质性；这为对其精准性的靶向带来难题。我们利用小鼠模型和体外细胞培养体系，结合分子生物学、基因组学等手段，研究巨噬细胞在炎症和肿瘤中的群体改变和功能调控。此外，实验室近年来开辟的另一重点方向为开发新型的遗传学工具（synthetic biology及基因改造技术的应用），以选择性标记、靶向、以及重编特定细胞亚群。我们期望我们的基础研究能够在将来实现向临床的转化。实验室目前的主要工作介绍如下。

1.    I型干扰素诱导的免疫抑制型单核/巨噬细胞：近十年来肿瘤免疫治疗所取得的重大进展，确立了T细胞在机体对肿瘤的免疫抵抗中的核心地位。由于固有免疫系统与适应性免疫系统的互作是有效免疫应答的重要保障，如何精准刺激固有免疫来增进T细胞介导的抗肿瘤效应是领域内的热点问题。许多研究表明，响应核酸类物质的固有免疫通路的激活，可以通过诱导I型干扰素（IFN-I）及其他一些促炎性介质，有效增强肿瘤抗原特异性T细胞响应。然而，肿瘤微环境中富含具有免疫抑制功能的单核/巨噬细胞；而人们并不清楚核酸固有免疫/IFN-I信号如何影响它们的功能。针对这个科学问题，我们最近的研究发现：IFN-I可以通过一种非经典方式，强烈诱导部分肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制性偏向（Tong 2019; Guo 2021），从很大程度上阻碍了抗肿瘤免疫的有效激活。我们正在深入推进介导这种巨噬细胞重塑效应的分子机制研究。

2.    开发新型合成生物学工具，以更精确地感知细胞状态并重编其功能：Synthetic biology是最近兴起的一门学科，其核心是人工构建能够驱动新的生物行为的合成基因工具，并暨此对生物学模型开展应用性/研究深入性改造。基于强大的CRISPR-转录因子（CRISPR-TF）技术体系（Du 2015），我们最近着手建立了一种新型的“细胞鉴定器”。其新颖之处在于可以检测细胞状态的多个参数，并仅仅在细胞满足多参数组合的条件后，精确地对这些特定细胞行使功能重编 （Wang Y. et al., in revision）。我们正在推动其应用于体内模型中肿瘤和免疫学研究。长远来看，基于基因组编辑技术的合成生物学工具有望将生物医学研究带入新的高度。

获国家级资助情况：

2019-2023：国家重点研发计划：新型基因定点敲入和敲除技术开发；参与（课题骨干）；

2018-2021: 巨噬细胞能量代谢与肝脏损伤后修复的关联及其机制研究,国家自然基金面上项目；Grant # 31771574；负责人；

2015-2018： RLR 激活介导的代谢重编对抗病毒固有免疫的调节，国家自然基金面上项目；Grant # 31471313；负责人；

研究论文（*通讯作者）：

1.  Meng Q†, Yang H†, Zhang G, Ma P, Liu X, Dang L, Li G, Huang X, Wang X*, Liu J* and Leng Q*. CRISPR/Cas12a-assisted rapid identification of beer spoilage bacteria. Innov Food Sci Emerg Technol, Accepted in principle.

2.  Gup P†, Yang L†, Zhang M, Zhang Y, Tong Y, Cao Y and Liu J*. A monocyte-orchestrated IFN-I-to-IL-4 cytokine axis instigates pro-tumoral macrophages and thwarts poly(I:C) therapy. J Immunol 2021, 207:408-420.

3.  Tao T, Sun J, Peng Y, Li Y, Wang P, Chen X, Zhao W, Zheng YY, Wei L, Wang W, Zhou Y, Liu J, Shi YS, Zhu MS. Golgi-resident TRIO regulates membrane trafficking during neurite outgrowth. J Biol Chem 2019, 294(28):10954-10968.

4.  Lu Y, Dai J, Kong N, Liu J, Gong J, Yao Y. Internalization Characterization of Si Nanorod with Camouflaged Cell Membrane Proteins Reveals ATXN2 as a Negative Regulator. Cells 2019, 8(8). pii: E931.

5.  Tong Y†, Zhou L†, Yang L, Cao Y, Qin FX and Liu J*. Concomitant Type I IFN and M-CSF signaling reprograms monocyte differentiation to drive pro-tumoral arginase production. EBioMedicine 2019, 39:132-44.

6.  Jiang H†, Shi H†, Sun M, Wang Y, Meng Q, Guo P, Cao Y, Chen J, Gao X, Li E* and Liu J*. PFKFB3-driven macrophage glycolytic metabolism is a crucial component of innate antiviral defense. J Immunol 2016, 197(7):2080-90.

7.  Dong Z, Huang M, Liu Z, Xie P, Dong Y, Wu X, Qu Z, Shen B, Huang X, Zhang T, Li J, Liu J, Yanase T, Zhou C, Xu Y. Focused screening of mitochondrial metabolism reveals a crucial role for a tumor suppressor Hbp1 in ovarian reserve. Cell Death Differ 2016, 23(10):1602-14.

8.  Zhang Y, Wang Y, Zhang C, Wang J, Pan D, Liu J* and Feng F*. Targeted Gene Delivery to Macrophages by Biodegradable Star-Shaped Polymers. ACS Appl Mater Inter 2016, 8(6):3719-24.

9.  Du Y†, Meng Q†, Zhang J, Sun M, Shen B, Jiang H, Kang Y, Gao J, Huang X* and Liu J*. Functional annotation of cis-regulatory elements in human cells by dCas9/sgRNA. Cell Res 2015, 25(7):877-80.

10.Tong Y†, Li F†, Lu Y, Cao Y, Gao J* and Liu J*, Rapamycin-sensitive mTORC1 signaling is involved in physiological primordial follicle activation in mouse ovary. Mol. Reprod. Dev. 2013, 80:1018–1034.

11.HuangFu WC, Qian J, Liu C, Liu J, Lokshin AE, Baker DP, Rui H, and Fuchs, S. Y. Inflammatory signaling compromises cell responses to interferon alpha. Oncogene 2012, 31(2):161-72.

12.Jiang H, Lu Y, Yuan L, and Liu J* Regulation of Interleukin-10 Receptor Ubiquitination and Stability by Beta-TrCP-Containing Ubiquitin E3 Ligase. PLoS ONE 2011, 6: e27464.

13.Qian J, Zheng H, HuangFu W-C, Liu J, Carbone CJ, Leu NA, Baker DP, and Fuchs SY. Pathogen Recognition Receptor Signaling Accelerates Phosphorylation-Dependent Degradation of IFNAR1. PLoS Pathog 2011, 7: e1002065.

14.Bhattacharya S, Huangfu WC, Liu J, Veeranki S, Baker DP, Koumenis C, Diehl JA, Fuchs SY. Inducible priming phosphorylation promotes ligand-independent degradation of the IFNAR1 chain of Type I interferon receptor. J Biol Chem 2010, 285(4):2318-25.

15.Liu J†, Carvalho LP†, Bhattacharya S†, Carbone CJ, Kumar KG, Leu NA, Yau PM, Donald RG, Weiss MJ, Baker DP, McLaughlin KJ, Scott P, Fuchs SY. Mammalian Casein Kinase 1a and Its Leishmanial Ortholog Regulate Stability of IFNAR1 and Type I Interferon Signaling. Mol Cell Biol 2009, 29:6401-12.

16.Liu J†, HuangFu WC†, Kumar KG, Qian J, Casey JP, Hamanaka RB, Grigoriadou C, Aldabe R, Diehl JA, Fuchs SY. Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor. Cell Host Microbe 2009, 5:72-83.

17.Liu J, Plotnikov A, Banerjee A, Suresh Kumar KG, Ragimbeau J, Marijanovic Z, Baker DP, Pellegrini S, Fuchs SY. Ligand-independent pathway that controls stability of interferon alpha receptor. Biochem Biophys Res Commun 2008, 367:388-93.

18.HuangFu WC†, Liu J†, Harty RN, Fuchs SY. Cigarette smoking products suppress anti-viral effects of Type I interferon via phosphorylation-dependent downregulation of its receptor. FEBS Lett 2008, 582:3206-10.

19.Liu J, Suresh Kumar KG, Yu D, Molton SA, McMahon M, Herlyn M, Thomas-Tikhonenko A, Fuchs SY. Oncogenic BRAF regulates beta-Trcp expression and NF-kappaB activity in human melanoma cells. Oncogene 2007, 26:1954-8.

20.Kumar KG, Liu J, Li Y, Yu D, Thomas-Tikhonenko A, Herlyn M, Fuchs SY. Raf inhibitor stabilizes receptor for the type I interferon but inhibits its anti-proliferative effects in human malignant melanoma cells. Cancer Biol Ther 2007, 6:1437-41.

21.Kumar KG, Barriere H, Carbone CJ, Liu J, Swaminathan G, Xu P, Li Y, Baker DP, Peng J, Lukacs GL, Fuchs SY. Site-specific ubiquitination exposes a linear motif to promote interferon-alpha receptor endocytosis. J Cell Biol 2007, 179:935-50.

22.Noubissi FK, Elcheva I, Bhatia N, Shakoori A, Ougolkov A, Liu J, Minamoto T, Ross J, Fuchs SY, Spiegelman VS. CRD-BP mediates stabilization of betaTrCP1 and c-myc mRNA in response to beta-catenin signalling. Nature 2006, 441:898-901.

23.Liu J*, Fuchs SY. Cross-talk between APC/C and CBP/p300. Cancer Biol Ther 2006, 5:760-2.

24.Liu J, Rich CB, Buczek-Thomas JA, Nugent MA, Panchenko MP, Foster JA. Heparin-binding EGF-like growth factor regulates elastin and FGF-2 expression in pulmonary fibroblasts. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003, 285:L1106-15.